Santa Maria byla sice největší lodí celé eskadry, ale nebyla zvlášť velká ani na svou dobu. Kolumbus si tuto loď pronajal od majitele Juana de la Cosa, který plul na lodi jako lodivod. Santa Maria byla třístěžňová loď. Na předním stěžni byla jedna ráhnová plachta, hlavní stěžeň měl dvě ráhnové plachty a košovou plachtu a zadní stěžeň latinskou plachtu Loď měla jen jednu palubu. Prostory, které nabízela své posádce byly velice stísněné. Osudy této lodi byly spojeny s průběhem celé vápravy, kterou popisujeme v další části. Po dokončení průzkumu Kuby došlo 24.prosince po půlnoci k havárii, když Santa Maria narazila na útes. Nikdo nepřišel o život avšak lod již nebylo možno zachránit. Pro naprosto vyjímečný význam v dějinách byla postavena i replika lodi Santa Maria