V květnu 1502 se Kolumbus vydal se čtyřmi loděmi na svoji poslední objevnou cestu. Mě zakázáno vstoupit na Hispaniolu. Proto se plavil dál, aby prozkoumal pobřeží Mexického zálivu, podél dnešního Hondurasu, Nikaraguy, Kostariky a Panamy. Hledal průliv mezi Čínou (dnešní Kubou) a kontinentem, kde na krátko v r. 1502 přistál. Když žádný pruliv nenašel, vrátil se v listopadu 1504 do Španělska.
Kolumbovy nedobré výsledky nezapusobily dobrým dojmem a navíc jeho největší zastánce, královna Isabela zemřela brzy po jeho návratu. Kolumbus trpěl zánětlivým onemocněním kloubů a zdálo se mu, že je přehlížen. Král Ferdinand ho odmítl znovu ustanovit guvernérem.
Kryštof Kolumbus zemřel 20.5.1506 jako zatrpklý muž ve svém domě ve Valladolidu v zapomnění. Bylo mu 55 let. Tělesné ostatky byly údajně v r. 1542 převezeny přes Atlantik na Hispoaniolu, kde byly pochovány v katedrále Santa Maria v Santo Domingu.
Kryštof Kolumbus zemřel 20.5.1506 jako zatrpklý muž ve svém domě ve Valladolidu v zapomnění. Bylo mu 55 let. Tělesné ostatky byly údajně v r. 1542 převezeny přes Atlantik na Hispoaniolu, kde byly pochovány v katedrále Santa Maria v Santo Domingu.